Europa encontró en el Nuevo Mundo una frontera cuyos límites siempre se quisieron superar. De las islas a la tierra firme, de esta a los grandes imperios azteca e inca y de ellos a unas periferias cada vez más lejanas, no hubo un solo extremo territorial que no se abordara como una base de partida para nuevos descubrimientos y conquistas. El sur de los actuales Estados Unidos no fue una excepción. Las exploraciones se sucedieron por tales territorios en busca de riquezas similares o superiores a las que habían encontrado los conquistadores más famosos. Juan Ponce de León, Lucas Vázquez de Ayllón, Pánfilo de Narváez, Hernando de Soto, Francisco Vázquez de Coronado, Tristán de Luna y Arellano, Pedro Menéndez de Avilés, Juan de Oñate y muchos otros no vacilaron en arriesgar las rentas que poseían, nunca escasas, los prósperos negocios que dirigían, los cargos de relevancia que ostentaban o los considerables beneficios obtenidos en anteriores expediciones en busca de mayor fortuna. Sacrificaron su posición privilegiada e incluso se endeudaron para embarcarse o avanzar hacia lo desconocido. Sin duda les guiaba la codicia, pero también la búsqueda de prestigio social y poder político. Además, por extraño que pueda parecer a una mentalidad de nuestro tiempo, en la mente de aquellos hombres esas ambiciones materiales no eran ajenas a una religión que, por una parte, les proveía de fortaleza psicológica para afrontar múltiples peligros, mientras que, por otra, poseía un enorme afán proselitista, aunque este solo era prioritario para los misioneros.
Los motivos de la presencia hispana en más de la mitad del territorio que hoy constituyen los Estados Unidos no difieren, por tanto, de los que provocaron acontecimientos similares en otras zonas de América. Sin embargo, las expediciones que se adentraron durante varios decenios por aquellos espacios fracasaron una y otra vez. En su mayor parte regresaron mermadas en número, decepcionadas por no poder satisfacer sus expectativas y después de sufrir las inclemencias de una naturaleza agreste y el acoso de unos nativos hastiados de abusos y violencias. ¿Por qué no se logró en esos territorios lo que se alcanzó no ya en el centro de México o en los Andes, sino en otras zonas del centro y sur del continente? Una vez que el inmenso espacio entre Florida y California fue reconocido por las primeras expediciones se conjugaron varios factores que disuadían de afrontar esfuerzos semejantes a los exigidos por aquellas otras conquistas. Se constató el predominio de las tierras pantanosas en el este y las áridas e incluso desérticas de la parte central y oeste. La ausencia de recursos minerales u otros atractivos económicos unidos a la escasez de población indígena tampoco permitían rentabilizar la colonización. Las formas de vida de los nativos, basadas en la subsistencia y el nomadismo, hacían muy difícil apropiarse de excedentes. Su organización política, carente de un poder centralizado, vedaba cualquier intento de dominio permanente. En esas condiciones no puede sorprender que desapareciera el interés civil por colonizar. La ausencia de contactos permanentes y la violencia ejercida contra los indios tampoco permitía a los predicadores avanzar en la evangelización.
Fueron las exigencias estratégicas las que indujeron a Felipe II a revisar la política de abandono de aquellas tierras ordenada por él mismo en 1561. En 1565 Pedro Menéndez de Avilés obedeció su mandato y provocó una matanza de hugonotes franceses que habían erigido Fort Caroline para su asentamiento. La reacción extrema del Adelantado no tenía como objetivo único eliminar el peligro protestante, aunque este nunca se había mostrado con un número de adeptos tan elevado fuera de Europa; su cometido también era proteger el sistema hispano de flotas reorganizado en 1564, que precisaba bordear la parte oriental de Florida para iniciar el cruce del Atlántico. Para garantizar en lo sucesivo una costa limpia de piratas Menéndez de Avilés fundó varios fuertes, aunque solo el de San Agustín, convertido en la más antigua ciudad estadounidense de origen europeo habitada de forma permanente, ha sobrevivido hasta nuestros días.
A pesar de este éxito momentáneo, el dominio político y militar hispano siempre fue precario. Desde el último cuarto del siglo XVI, primero en la costa oriental y a partir del siglo XVII desde Texas hasta California, se impuso una política de misiones, no exenta cada cierto tiempo de asesinatos de frailes por grupos indios ofendidos por uno u otro motivo. La conversión de pequeños grupos de nativos avanzó lentamente, pero se constituyó en la vanguardia de una colonización que dotó de rasgos propios y diferenciados la cultura de unos territorios que durante varios siglos ofrecieron un modelo de vida y de relación con los indígenas alternativo al de sus vecinos ingleses.